В продлившейся 16 лет большой войне, противниками османцев были, двадцать с лишним государств такие как: Иран, ( Тюркское Государство Аккоюнов), Венеция, Венгрия, Германия, Польша, Кастилия, Арагон и Наполи. Против всех этих стран Турция сражалась без чьей либо помощи. Фатих стоял 16 лет, уничтожал врагов малыми группами и в конце концов стал победителем. Таким образом, был заложен прочный фундамент Османской империи. Выяснилось, что враги были бессильными перед Османским государством. Превосходные морские силы Венеции остались в далеком прошлом. 3 апреля 1463 года, Фатихом, была начата Великая война и уже 28 июля Венеция объявляет войну Турции. 30 сентября Венгрия идет на помощь Венеции и входит в войну против Турции. Несколько месяцев спустя, число государств объявивших войну Турции, заметно увеличились. Не давая отдыха врагу, дипломатическими маневрами и уничтожая их на своем пути, в 1470 году Фатих, со своим войском и флотом совершил свой поход на остров Эгрибоз, на котором стояла сильная крепость Венецианцев и захватывает ее. Турецкий император «Аккоюнлу» Узун Хасан Бей жаждя стереть с лица земли Османское государство, отправляет послов в Европу с такими словами: «Европейская сторона ваша, но Анатолия моя». Позже поняв, что одна Европа не в силах одолеть Османское государство, неожиданным нападением на Токат открывает восточный фронт.
августа 1470 года Шехзаде Мустафа, в битве при Кырели, уничтожив, армию Аккоюнов спасает захваченные врагом Османские земли, что для Узун Хасана явилось плохим предзнаменованием. В ответ на это Узун Хасан собирает огромнейшее войско из конных Туркмен. Фатих же собирает огромное войско, состоящее из 190,000 сильнейших воинов.11 апреля Фатих выходит из Ускюдара и в августе 1473 года, его войска встретились с Туркменами в районе города Эрзинджана. После кровопролитной жесточайшей битвы, в которой, впервые, как тактическое оружие, Фатих использует пушки, войско туркмен Узун Хасана было полностью уничтожено.
прекращающиеся походы Фатиха против Венеции и доходившие до внутренних областей Германи, переворачивали всю Европу, заставив отступить эти страны и Венгрию. 23-й поход Фатиха был на Богдан (Молдавия), 24-й на Венгрию, в 1478 году падишах идет на Албанию. В 1475 году отправляет флот в Крым, и Крымское ханство входит в союз Османской империи. В 1480 году отправляет и полностью блокирует остров Родос, но безрезультатно. После захвата островов Ионии, флот был отправлен в Италию и 28 июля 1480 года захватывает Отранту, положив начало завоеванию Италии. Правители итальянских княжеств начали подготовку, для встречи Фатих Султан Мехмета, как Императора Западной Римской Империи. Но 3 мая 1481 года, когда падишах находился вместе со своими войсками между Малтепе и Гебзе, султан османцев, отравившись, умер. В это время ему было 49 лет.